Uralt, aber hilfreich – Apples Mail schrieb mal seinen Index in eine sqlite-Datenbank. Datenbank defragmentieren ging dann so;

Ab Capitan:

sqlite3 ~/Library/Mail/V3/MailData/Envelope Index vacuum

Von Lion bis Mavericks:

sqlite3 ~/Library/Mail/V2/MailData/Envelope Index vacuum

Und darunter:

sqlite3 ~/Library/Mail/Envelope Index vacuum